A baixa eficiência dos vetores convencionais usados para medicamentos genéticos muitas vezes significa entregá-los em altas doses e por vias subóptimas, o que leva à inflamação, efeitos colaterais tóxicos e eficácia limitada. David Kirn é co-fundador e CEO da 4D Molecular Therapeutics (4DMT), uma empresa que utiliza a evolução direcionada para inventar novos vetores de vírus adeno-associados (AAV) que são adaptados a tecidos e doenças específicas. Aqui, ele discute os desafios envolvidos na entrega de terapias genéticas e como a evolução direcionada está ajudando a superá-los.
Quais são os desafios atuais na medicina genética?
O potencial da medicina genética é enorme, especialmente porque oferece uma abordagem altamente direcionada. Mas ainda existem desafios a superar. Um desafio é a entrega às células ou tecidos-alvo. Um segundo desafio é a transdução do vetor para dentro da célula para expressão do gene. Um terceiro desafio é a inflamação e a imunogenicidade, especialmente se você precisar usar uma alta dose para superar a entrega ineficiente. E um quarto desafio é que existem anticorpos pré-existentes na população para certos vetores, o que pode limitar seu uso em terapias genéticas.
Como esses desafios podem ser abordados?
Precisamos de vetores melhores. Os AAVs atuais já são uma melhoria em relação aos vetores de primeira geração, mas não são direcionados a nenhum tecido específico. O que realmente precisamos são vetores que possam ser direcionados a tecidos ou tipos de células específicos usando uma rota de administração rotineira para melhorar a eficácia e reduzir as doses para diminuir a imunogenicidade e as toxicidades. Vetores superiores também melhoram a comercialização porque o custo diminui, e podemos tratar grandes populações de doenças.
Como você está criando vetores direcionados?
Nós usamos uma tecnologia premiada com o Prêmio Nobel chamada evolução direcionada, que foi usada para inventar enzimas industriais e anticorpos monoclonais otimizados, por exemplo. Fomos a primeira equipe a aplicar a evolução direcionada aos AAVs em escala industrial. Começamos com um perfil para descrever os tecidos-alvo, a rota de administração e a faixa de doses para o vetor que queremos inventar. Em seguida, geramos bibliotecas de capsídeos AAV sintéticos com cerca de um bilhão de sequências de vetores. Usamos seleção competitiva, tanto in vivo em primatas quanto ex vivo em tecido humano, para determinar qual capsídeo AAV se encaixa melhor no perfil de vetor-alvo. Para seleção in vivo, usamos a rota de administração ideal. Por exemplo, usamos a entrega intravítrea para a retina e a entrega por aerossol para os pulmões. A beleza desse enfoque é que os vetores que inventamos são modulares. A carga genética pode ser alternada rotineiramente, então com um único vetor podemos construir eficientemente um portfólio de terapias para a mesma área terapêutica.
Quais vetores você desenvolveu dessa maneira?
Através da evolução direcionada, inventamos um vetor intravítreo de baixa dose e bem tolerado para transduzir eficientemente as células da retina, um vetor de aerossol para entrega às vias aéreas que pode penetrar através de barreiras mucosas e resistir a anticorpos, e vetores intravenosos de baixa dose para entrega ao coração ou sistema nervoso central.
Como esses novos tipos de vetores mudarão a medicina genética?
Vetores inventados com evolução direcionada têm perfis de eficácia e segurança aprimorados. Esses vetores personalizados são necessários para diversas e diversas abordagens genéticas: edição de genes, interferência de RNA e terapias proteicas direcionadas, por exemplo. Todos esses campos dentro da medicina genética se beneficiarão, assim como os pacientes com doenças comuns graves.
